个体脑细胞类型的遗传变异可能预测疾病风险

有人可能认为,大多数遗传相关疾病的主要原因来自编码DNA的突变-基因组编码区域的改变,可以直接导致对健康机体重要的特定蛋白质表达的改变

有人可能认为,大多数遗传相关疾病的主要原因来自编码DNA的突变-基因组编码区域的改变,可以直接导致对健康机体重要的特定蛋白质表达的改变。但是人类DNA的大部分是非编码DNA,即不直接翻译成功能蛋白的DNA区域。这些非编码DNA区域包含称为增强子的功能元件,可以改变特定蛋白质被制造的可能性。

个体脑细胞类型的遗传变异可能预测疾病风险

现在,研究人员在某些非编码调控区(称为增强子)中发现了特定的遗传变异,这些蛋白质决定了蛋白质是否在大脑的特定细胞类型中表达,并且可能在人患精神病或神经病的风险中起作用。

在2019年11月14日在《科学》杂志上发表的一项新研究中,加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院和萨克生物学研究所的一组研究人员使用从六名患者中分离出的健康组织来分离出四种不同类型的脑细胞-神经元,小胶质细胞,少突胶质细胞和星形胶质细胞-然后研究了每种细胞类型非编码增强子区域与疾病相关的遗传变异,寻找可能与疾病风险相关的变异。

使用新颖的分子技术,他们能够进一步定位增强子区域与其靶基因之间的联系,从而洞悉增强子区域的变异如何影响特定细胞类型中下游基因的表达。

加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系博士后研究员,合著者之一Inge Holtman博士说:“大脑非常复杂,在不同的大脑区域有许多不同的细胞类型。”“目前,我们对大脑调节情况的了解尚不清楚。过去的研究试图对整个大脑产生一致的调节情况,但是直到现在我们还不真正了解单个细胞类型的情况。这这项工作使我们对基因的调控方式,其中存在的增强子以及哪些增强子回传到特定基因并影响其表达(尤其是大脑中的特定细胞类型)有了更好的理解。”

研究结果表明,尽管许多基因在许多不同的细胞类型中表达,但增强子区域在细胞之间有所不同-而且疾病风险通常与特定细胞类型中的特定增强子区域有关。

高级作者克里斯托弗·格拉斯(Christopher Glass)医学博士说:“着眼于与阿尔茨海默氏病(AD)相关的遗传变异,我们显示出增强剂中疾病风险变异的优先富集,而这些增强剂在小胶质细胞(大脑的主要免疫细胞)中有选择性地活跃。”加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学专业教授。“这一发现大大扩展了将小胶质细胞与晚期阿尔茨海默氏病联系起来的先前研究。”

除了确定遗传风险变异之外,研究人员还使用多能人类干细胞验证了他们的发现。通过靶向靠近先前与AD相关的基因BIN1的特定增强子区域,他们发现删除该增强子区域会导致小胶质细胞中BIN1表达的显着降低,但不会导致神经元或星形胶质细胞中BIN1的表达降低,表明该BIN1 -相关的风险等位基因位于小胶质细胞特异性增强子区域内。

加州大学旧金山分校儿科助理教授Nicole Coufal博士说:“通常,很难知道特定基因在哪种细胞类型中很重要,因为它们在大脑的所有细胞类型中都有表达。”迭戈医学院。“在阿尔茨海默氏病中,以前认为BIN1在神经元中最重要,但这项研究表明,了解BIN1在小胶质细胞中的作用实际上可能更为重要。”

研究人员说,他们的发现将有助于为未来的研究提供信息,以研究许多不同神经系统疾病的遗传风险变异。UC第一作者,加州大学圣地亚哥分校圣地亚哥分校细胞与分子医学系助理项目科学家Alexi Nott博士说:“在不久的将来,这项工作将提供新的靶标,并告诉我们要研究的细胞。”医学和Glass实验室的成员。“展望未来,有兴趣研究许多不同脑部疾病的其他人可以使用我们的数据集。”

诺特说,研究小组计划继续使用这种方法来产生更多的调查目标。“因为我们研究了健康的组织,所以我们可能缺少一些在疾病背景下很重要的调节区域。可能其中一些元素仅在疾病背景下才发生改变。我们也希望研究更多的细胞类型。但是这项工作是这是进一步加深我们对这些细胞特异性调控区对于理解疾病风险的重要性的认识的重要起点。”

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