针对巨噬细胞中的胆固醇代谢可以消除病毒感染

2019年12月28日10:35:18针对巨噬细胞中的胆固醇代谢可以消除病毒感染已关闭评论
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最近的证据表明胆固醇代谢和先天免疫之间存在联系。病毒感染后,巨噬细胞显示胆固醇合成减少,同时抗病毒基因(包括I型干扰素)的表达增强。I

最近的证据表明胆固醇代谢和先天免疫之间存在联系。病毒感染后,巨噬细胞显示胆固醇合成减少,同时抗病毒基因(包括I型干扰素)的表达增强。

IFN-1可以诱导25-羟基胆固醇(25-HC)积累,从而阻止病毒进入。但是,尚不清楚其他胆固醇相关的代谢产物或酶是否调节先天免疫。

《免疫》杂志上发表的一项新研究现在提供了重要的新信息。来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所分子与细胞科学卓越中心的王鸿雁团队与上海大学魏斌教授(武汉病毒研究所原PI)合作(CAS)的研究,筛选了调节胆固醇代谢的多种酶的表达水平,以更好地了解胆固醇代谢物如何抵抗感染。

为了找到参与抗病毒感染的酶或相应的天然胆固醇代谢物,研究人员从感染了乙型肝炎病毒的患者和感染了水疱性口炎病毒(VSV)的小鼠中筛选了肝组织中差异表达的基因。

DHCR7(7-脱氢胆固醇还原酶)是一种将7-脱氢胆固醇(7-DHC)转化为胆固醇的酶。携带Dhcr7突变的患者患有智力障碍。但是,DHCR7在先天免疫中的作用尚不清楚。这项研究表明,DHCR7敲除(KO)或DHCR7抑制剂治疗可以促进IRF3激活和I型干扰素(IFNβ)的产生,以在体内或体外清除多种病毒。

有趣的是,用于治疗乳腺癌的化疗药物他莫昔芬(Tamoxifen)已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准以抑制DHCR7的酶活性。

这项研究还揭示了他莫昔芬治疗在细胞水平上抑制了VSV和寨卡病毒的感染,这表明他莫昔芬可能作为抗感染药应用。用DHCR7抑制剂AY9944处理的小鼠血清7-DHC浓度显着增加,从而促进IRF3磷酸化并增强巨噬细胞中IFNβ的产生,从而保护小鼠免受致命剂量的VSV或H1N1流感病毒的侵害。

此外,研究表明病毒感染增强了AKT3的表达,而7-DHC处理则进一步激活了AKT3。AKT3在Ser385处直接结合IRF3并使其磷酸化,以及TBK1诱导的IRF3 Ser386磷酸化,从而实现IRF3二聚化和完全激活。

总之,这项研究表明,中间胆固醇代谢产物7-DHC和DHCR7抑制剂均可通过激活AKT3和IRF3来促进IFN-1的产生和抗病毒反应。这些发现可能有助于开发治疗病毒感染的新药。该研究还提供了有关胆固醇代谢如何调节先天免疫力的新见解。