衰老与神经变性之间的分子联系

2018年11月15日15:40:22 发表评论
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几十年来,研究人员一直致力于揭示神经退行性疾病的原因,神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏症和帕金森症在内的一系列破坏性疾病,包括神经元…

几十年来,研究人员一直致力于揭示神经退行性疾病的原因,神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏症和帕金森症在内的一系列破坏性疾病,包括神经元和神经系统功能的逐渐丧失。近年来,已发现许多因素,从基因突变到病毒感染,都有助于这些疾病的发展。然而,年龄仍是几乎所有神经退行性疾病的主要危险因素。准确理解衰老与神经变性之间的联系仍然难以捉摸,但哈佛医学院的研究现在提供了新的线索。研究小组在8月23日发表在Cell上的一项研究中描述了衰老与肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的主要遗传原因之间的分子联系的发现,这两种相关的神经退行性疾病具有共同遗传风险因素。

研究人员说,研究结果揭示了治疗这些和其他神经退行性疾病的可能的新靶点。“我们的研究首次描述了将衰老与神经变性联系起来的分子事件,”高级研究作者,Junms Yuan,HMS Elizabeth D. Hay细胞生物学教授说。“这些见解是了解衰老使个体易患神经变性机制的重要一步。”结果还强调需要更好地了解衰老背景下神经退行性疾病的生物学。“神经退行性疾病的实验室模型往往缺少元素,这是年龄的贡献,”袁说。“我们必须更好地了解整个过程,而不仅仅是其孤立的组成部分,以更好地指导临床试验,并提高我们找到有效治疗这些破坏性疾病的机会。”

RIP救援

ALS也称为Lou Gehrig病,是一种以运动神经元逐渐死亡为特征的渐进性无法治愈的疾病。它与FTD具有一些临床和遗传特征,其特征在于早期和快速发作的痴呆。大约十分之一的患有这两种疾病的患者携带基因突变,导致称为TBK1的蛋白质的部分功能障碍。包括袁和同事在内的先前研究表明,TBK1参与了程序性细胞死亡和神经炎症的一种形式,神经炎症是神经退行性疾病的标志。然而,TBK1如何促进ALS和FTD的发展尚不清楚。在目前的研究中,Yuan及其同事通过创建仅具有产生TBK1的基因的一个功能性拷贝的小鼠来模拟在ALS和FTD患者中发现的TBK1水平降低。这些小鼠健康且外观与正常小鼠相似。相反,那些缺乏基因的人在出生前完全死亡。

然而,研究小组发现,没有TBK1的小鼠可以通过阻断RIPK1的活性来完全获救 - 幸存并成为健康的成年人.RIPK1是已知在程序性细胞死亡,神经炎症和神经退行性疾病中发挥核心作用的另一种蛋白质。进一步的分析表明,TBK1通常在胚胎发育过程中起到抑制RIPK1活性的作用。这一发现促使研究人员研究了另一种叫做TAK1的蛋白质,这种蛋白质之前已知也会抑制RIPK1的功能。当他们观察人类大脑中TAK1表达的数据时,科学家发现TAK1表达随着年龄的增长而显着下降。在患有ALS的患者的大脑中,与没有ALS的类似老年人的大脑相比,TAK1表达进一步降低。

刹车吧

为了模拟TBK1和TAK1部分丧失与衰老之间的相互作用,研究小组创造了表达通常量TBK1的一半的小鼠。小鼠也表达了他们的小胶质细胞中通常量的TAK1的一半,小胶质细胞是TAK1通常最活跃的大脑的免疫细胞。随着TBK1和TAK1的减少,这些小鼠显示出与ALS和FTD相关的特征,包括运动缺陷,后肢无力,新环境中的焦虑样行为和大脑化学变化。小鼠脑中神经元数量减少,运动神经元功能障碍和细胞死亡增加。当团队独立于TBK1和TAK1抑制RIPK1活性时,他们观察到症状的逆转。

研究人员说,就像自行车上的一对制动器一样,TAK1和TBK1似乎可以共同作用来抑制RIPK1的活动,即使一个制动器失灵,另一个也可以补偿。但如果两者都开始失败,RIPK1活性增加,导致细胞死亡和神经炎症。这可能就是为什么患有TBK1突变的个体在TAK1水平随年龄增长而衰老之前不会发展为肌萎缩侧索硬化症和FTD,袁说。他补充说,正在进行一些临床试验,以测试阻断RIPK1在神经退行性疾病和慢性炎症性疾病中活性的药物的安全性和有效性,这些研究结果支持这些试验的基本原理。“我认为未来几年将揭示RIPK1抑制剂是否可以帮助ALS和FTD患者,”她说。“我认为我们的研究使我们更加自信,这些努力可能奏效。”

然而,尽管进行了大量的大规模临床试验,但尚未开发出用于神经退行性疾病的有效治疗方法。该研究现在建立了一个研究模型,其中包括ALS和FTD的老化和遗传风险,这可能具有广泛的意义。“根据小鼠研究数据推出了许多试验,但一例两岁大鼠如何能够充分反映80岁阿尔茨海默病患者的症状?”袁说。“我们需要开发关于如何模拟这些疾病以融入衰老因素的新思维,我们认为这项研究是实现这一目标的重要一步。”科学家们目前正在研究为什么TAK1水平随着年龄的增长而下降,以及它在其他神经退行性疾病中的潜在作用。

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