大麻如何在使用遗传易感小鼠的研究中损害青少年大脑

2018年12月18日17:35:41 发表评论
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约翰斯·霍普金斯大学医学研究人员在研究一种与严重的人类精神疾病有关的基因版本的青少年小鼠时,发现他们已经发现了一种可能的解释,即大…

约翰斯·霍普金斯大学医学研究人员在研究一种与严重的人类精神疾病有关的基因版本的青少年小鼠时,发现他们已经发现了一种可能的解释,即大麻可能如何损害一些人类青少年的大脑。

研究人员在一份将于2019年出版的“生物精神病学”杂志上发表的一份报告中表示,他们发现,暴露会增加青少年小鼠特定类型脑细胞的炎症,这种小鼠携带与精神分裂症,双相情感障碍有关的罕见基因突变。和其他主要的精神疾病。在一个概念验证实验中,研究人员然后使用非甾体抗炎药NS398来抑制大脑中的罐诱导的炎症。研究人员报告说,他们能够预防大麻对大鼠的脑损伤,这些小鼠似乎对遗传上的有害影响很敏感。

“我们在老鼠体内看到的炎症很可能在许多吸食大麻的人身上被激活,但我们的结果可能有助于解释为什么以及如何使某些老鼠和某些人在遗传上倾向于经历增强的炎症反应和脑损伤,”Mikhail“Misha”Pletnikov说。 ,医学博士,博士,约翰霍普金斯大学医学院精神病学和行为科学教授。

“现在大麻正朝着广泛的合法化和娱乐用途方向发展,重要的是要了解为什么它对每个人都没有害处,”Atsushi Kamiya博士说,他是这项研究的共同资深作者,副教授。约翰斯·霍普金斯大学医学院的精神病学和行为科学。“还有很多我们不知道锅具体如何影响大脑。”

Pletnikov说,虽然必须进行更多研究以确定他们的研究结果是否适用于人类,但已经清楚的是,大麻的使用与持久的认知问题有关,但只有一部分人在青春期使用过壶。科学家面临的挑战是确定可能增加大麻不利影响的风险因素。Pletnikov说,掌握这些信息可以带来有效的预防策略。研究人员选择尝试一种精神疾病的小鼠模型,这种疾病携带最初在苏格兰家庭中发现的DISC1基因突变,其中许多成员被诊断患有精神分裂症。 ,双相情感障碍和重度抑郁症。

研究人员使用的小鼠在他们的大脑中制造了错误的DISC1蛋白。当小鼠大约30天大,啮齿动物相当于青少年时,研究人员给他们注射了8毫克/千克D9-四氢大麻酚(THC) - 大麻中的活性化学物质,负责感觉很高 - 每天三天,有点模仿青春期每日吸烟的风险。

然后研究人员停止THC暴露三周,然后测试小鼠的行为和认知缺陷。

“从本质上讲,我们让他们像青少年一样享受他们的乐趣,然后让他们有足够的时间度过他们的青年时期,或者从人类的角度来看人们到了20多岁的时候,他们过着成年的生活并且可能开始注意到认知问题,” Pletnikov。

小鼠喜欢探索以前未访问的地方或新物体,但更少检查熟悉的地方或物体,建议老鼠有识别记忆。出于这个原因,研究人员经常使用Y迷宫测试或新的物体识别测试来评估小鼠的识别记忆。在Y迷宫测试中,形状像字母“Y”的迷宫最初暴露于两个张开的臂和一个被阻挡的臂。之后,当先前被阻挡的手臂可以接近时,与之前访问过的手臂相比,对照小鼠在之前被阻挡的手臂上花费的时间更长。在新的物体识别测试中,小鼠最初呈现两个相同的物体;之后,其中一个对象被替换为新对象。与熟悉的对象相比,对照鼠标花费了更多的时间来探索新对象。在两个测试中,对照小鼠表现出良好的识别记忆相比之下,暴露于THC的雄性DISC1小鼠显示出缺乏识别记忆,因为他们探查了先前被阻挡的Y迷宫臂和新物体,就像他们检查熟悉的手臂和物体一样。

研究人员表示,这表明暴露于大麻的DISC1小鼠的识别记忆较差。THC对雌性DISC1小鼠识别记忆的影响不如雄性DISC1小鼠深,因此研究人员选择将重点放在雄性小鼠身上进行剩余实验。

“在人们看来,女性在青少年时期吸食大麻的认知效果似乎比男性更持久,这是我们目前无法解释的差异,”Pletnikov说。

为了找出哪些特定的脑细胞可能更多地负责介导THC的损伤,研究人员随后对他们的小鼠进行基因工程改造,使突变DISC1仅在发送电反应和编码记忆的神经元中打开,或仅在星形胶质细胞中打开,“帮助者“为神经元提供支持和保护的脑细胞。

然后他们将青春期的两组小鼠暴露于THC,如前所述(连续三周,然后关闭三周),并再次对识别记忆进行相同的测试。他们发现只有当星形胶质细胞中的突变DISC1开启时,小鼠才会出现认知问题。

然后,为了看看DISC1在这些星形胶质细胞中发生了什么错误以改善盆栽引起的认知问题,研究人员研究了与DISC1小鼠相比,暴露于THC后具有突变DISC1的小鼠脑中哪些基因变得或多或少变得活跃。没有暴露于THC的THC暴露或对照小鼠。他们确定了56个与炎症相关的基因,这些基因在暴露于THC的突变DISC1小鼠的大脑中特异性地开启。

为了观察遏制脑部炎症是否可以预防暴露于THC的DISC1突变小鼠的记忆问题,研究人员使用了一种抗炎药物。

青春期突变DISC1小鼠在每日注射THC前30分钟给予抗炎药物NS398。Pletnikov说,当老鼠进行老龄化和测试时,他们在认知测试中没有记忆问题。

“如果我们的结果适用于人们,他们建议我们可以开发更安全的抗炎治疗,以防止大麻使用的长期后果,”Pletnikov说。Kamiya补充说,能够识别那些易感并阻止他们参加大麻使用的人是保护青少年记忆的另一种选择。

至于未来的工作,Pletnikov和Kamiya的实验室正在合作,利用其他动物模型扩展这些研究,以确定各种遗传脆弱性如何在大麻对发育中的大脑的影响中发挥作用。

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