阿尔茨海默病是一种双朊病毒病

根据加州大学旧金山分校的一项研究,两种对阿尔茨海默病病理学起重要作用的蛋白质起着朊蛋白的作用 – 畸形蛋白通过迫使正常蛋白质采用相…

根据加州大学旧金山分校的一项研究,两种对阿尔茨海默病病理学起重要作用的蛋白质起着朊蛋白的作用 – 畸形蛋白通过迫使正常蛋白质采用相同的错误折叠形状在感染组织中传播。

阿尔茨海默病是一种双朊病毒病

利用新的实验室测试,研究人员能够检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后脑组织中淀粉样蛋白β(A-β)和tau蛋白的特异性,自我繁殖的朊病毒形式。一项引人注目的发现是,人类大脑样本中这些朊病毒水平较高,与早发型疾病和年龄较小的死亡密切相关。

阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中有毒蛋白质聚集的存在,称为淀粉样蛋白斑和tau缠结,伴有认知衰退和痴呆。但是通过清除这些惰性蛋白来治疗疾病的尝试并未成功。新的证据表明活跃的A-β和tau朊病毒可以驱动这种疾病 – 发表于2019年5月1日的“科学转化医学”- 可以引导研究人员探索直接关注朊病毒的新疗法。

“我相信这表明,淀粉样蛋白β和tau都是朊蛋白,并且阿尔茨海默病是一种双朊病毒疾病,其中这两种流氓蛋白质一起摧毁了大脑,”该研究的医学博士斯坦利普鲁西纳说。加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所的高级作者和主任,是加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的一部分。“朊病毒水平也与患者长寿有关,这一事实应该会改变我们对疾病治疗方法的思考方式。我们需要改变阿尔茨海默病的研究方法,这就是本文所做的。本文可能会催化AD研究的一个重大变化。“

什么是朊病毒?

朊病毒是一种蛋白质的错误折叠版本,可以通过强迫该蛋白质的正常拷贝进入相同的自我传播,错误折叠的形状而像感染一样传播。最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪80年代由Prusiner鉴定为Creutzfeldt Jakob病(CJD)和海绵状牛脑病(也称为疯牛病)的原因,其通过食用受PrP朊病毒污染的肉和骨粉而传播。这是第一次证明一种疾病感染人类不是通过感染细菌或病毒等生物体,而是通过传染性蛋白质,而Prusiner在1997年获得诺贝尔奖。

Prusiner及其同事长期以来一直怀疑PrP不是唯一能够作为自我繁殖朊病毒的蛋白质,并且不同类型的朊病毒可能导致由错误折叠的蛋白质的渐进毒性累积引起的其他神经退行性疾病。例如,阿尔茨海默氏病由A-β斑块和tau缠结定义,其逐渐扩散通过大脑的破坏。在过去十年中,加州大学旧金山分校和其他地方的实验室研究已经开始显示,患病大脑的淀粉样斑块和tau缠结可以像PrP一样感染健康的脑组织,但速度要慢得多。

许多科学家一直不愿意接受A-β和tau是自我繁殖的朊病毒 – 而是将其传播称为“朊病毒样” – 因为与PrP朊病毒不同,除了在高度控制的实验室外,它们不被认为具有传染性。学习。然而,最近的报道记录了罕见病例,这些患者使用来自人脑组织的生长激素治疗,或者给予大脑保护性硬脑膜移植,后者在中年时期开始发展A-β斑块。任何没有遗传疾病的人。普鲁西纳认为,这些研究结果认为Aβ和tau都是朊病毒,即使它们比高度侵略性的PrP朊病毒繁殖得更慢。

为了回应这些争论,普鲁西纳喜欢引用神经科学家伯纳德卡茨1969年的讲话:“有一种科学家,如果有选择的话,宁愿使用他的同事的牙刷而不是他的术语!”

实验室生物测定法揭示人类死后脑样本中的Aβ和Tau朊蛋白

在这项新研究中,研究人员结合了两项最近开发的实验室测试,快速测量人体组织样本中的朊病毒:Prusiner实验室开发的新型A-β检测系统和之前由加州大学旧金山分校的Marc Diamond博士开发的tau prion测定现任UT西南医学中心阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病中心主任的教员。

与之前可能需要数月才能揭示A-β和/或tau朊蛋白缓慢扩散的早期动物模型不同,这些基于细胞的分析在短短三天内测量感染性朊病毒水平,使研究人员能够有效地量化第一次的水平。来自死后脑样品的加工提取物中的tau和A-β朊病毒。在这项新研究中,他们将这项技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的人的尸检脑组织,这些人死于美国,欧洲和澳大利亚的资料库。

在比较来自阿尔茨海默病患者和其他疾病死亡患者的样本中,朊病毒活性与每种疾病中确定的独特蛋白质病理学完全一致:在75种阿尔茨海默病脑中,A-β和tau朊病毒活性均升高;在来自脑淀粉样血管病(CAA)患者的11个样本中,仅见到A-β朊病毒;在10个tau连锁的额颞叶变性(FTLD)样本中,仅检测到tau prions。最近开发的另一种用于α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在来自患有突触核蛋白连接的退行性疾病多系统萎缩(MSA)的患者的七个样品中发现了这些感染性颗粒。

“这些分析是改变游戏规则的,”共同作者和蛋白质化学家William DeGrado博士说道,他是一名药物化学教授,也是加州大学旧金山分校心血管研究所的成员,他为当前研究的设计和分析做出了贡献。“以前阿尔茨海默氏症的研究一直在寻找以错误折叠,死亡的蛋白质形式产生斑块和缠结的附带损伤。现在事实证明它是与疾病相关的朊病毒活动,而不是当时斑块和缠结的数量。因此,如果我们要成功开发有效的治疗方法和诊断方法,我们需要针对活跃的朊病毒形式,而不是斑块和​​缠结中的大量蛋白质。“

A-β和Tau朊病毒活性与阿尔茨海默病患者的长寿有关

这项新研究最显着的发现可能是发现自我繁殖的朊蛋白形式的tau和A-β在阿尔茨海默病患者的大脑中最具传染性,这些患者在遗传,遗传驱动的疾病形式中年轻时死亡,但在较高年龄死亡的患者中更不常见。

特别是,与整体tau积聚的测量结果相比 – 研究人员发现,随着年龄的增长,τ的朊病毒形态的相对丰度显着增加。当研究人员绘制他们的数据时,他们发现tau朊病毒与患者死亡年龄之间存在极其强烈的相关性:相对于整体tau水平,40岁时死亡的患者大脑中tau朊蛋白的数量平均为32倍高于90岁死亡的病人。

“我仍然记得我坐在哪里以及一年多以前第一次看到这些数据的时间,”共同作者和领先的神经退行性研究员William Seeley医学博士说,他是加州大学旧金山分校记忆和衰老的神经学教授。指导UCSF神经退行性疾病脑库的中心,该脑库提供了研究中使用的组织。“我很少(如果有的话)在人类生物数据中看到这种相关性。现在的工作是找出相关性意味着什么。”

该研究提出了一些问题,这些问题需要通过未来的研究来解决,包括朊病毒感染性的差异是否可以解释为什么阿尔茨海默氏症在不同患者中以不同的速率发展的长期谜团。该研究得出的其他开放性问题包括年轻患者脑部样本中较高的朊病毒水平是否与疾病的早期发作或进展的速度有关,以及较老的大脑中较低的朊病毒水平是否反映了较少的“感染性”朊病毒变异或相反这些患者的大脑有能力处理错误折叠的蛋白质。

朊病毒形成的A-β和tau在阿尔茨海默病中发挥特殊作用的证据 – 仅通过简单计数患者大脑中的淀粉样斑块和tau缠结就无法捕获 – 也引发了对当前阿尔茨海默氏症诊断方法,临床试验的质疑作者说,设计和药物发现,他们希望他们的新型检测能够激发人们对开发针对目前可测量的朊病毒蛋白的疗法的兴趣。

“我们最近看到许多看似有希望的阿尔茨海默氏症疗法在临床试验中失败,导致一些人推测我们一直在针对错误的蛋白质,”该研究的主要作者之一Carlo Condello博士说。“但是,如果我们还没有设计针对这些蛋白质的特殊朊病毒形式的药物实际上会导致疾病呢?现在我们可以有效地测量A-β和tau的朊病毒形式,我们希望我们可以开发药物防止它们形成或扩散,或帮助大脑在它们造成伤害之前清除它们。“

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