阿尔茨海默病的潜在治疗方法

马萨诸塞州综合医院(MGH)的科学家与加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的同事合作,将一类新的药物作为阿尔茨海默病的潜在治疗药物的特征,…

马萨诸塞州综合医院(MGH)的科学家与加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的同事合作,将一类新的药物作为阿尔茨海默病的潜在治疗药物的特征,并发现了它们如何发挥作用的难题。

阿尔茨海默病的潜在治疗方法

他们使用与疾病相关的动物和细胞模型进行的研究表明,用这类γ-分泌酶调节剂的代表性化合物治疗导致阿尔茨海默氏病相关β-淀粉样蛋白的减少。该研究已在线发表于EBioMedicine,这是一份由Cell Press和The Lancet联合出版的开放获取期刊。

“我们的研究探讨了γ-分泌酶调节剂降低淀粉样蛋白-β42水平的机制,这是阿尔茨海默病的主要病理驱动因素,”Mass(通用性和衰老研究部门的医学博士,医学博士)说。神经退行性疾病研究所(MGH-MIND),EBioMedicine论文的共同通讯作者。“这些研究结果将有助于开发可能有效治疗和预防阿尔茨海默病的分子。”

最常见的神经退行性疾病,阿尔茨海默氏病的特征在于在几个脑区域中淀粉样斑块和神经原纤维缠结的累积。其发病机制的主要假设是淀粉样蛋白级联 – 这表明淀粉样蛋白β蛋白,特别是淀粉样蛋白-β42肽,启动疾病过程。淀粉样蛋白β的产生和清除之间的不平衡导致蛋白质聚集成更大的斑块,导致脑细胞死亡和阿尔茨海默病患者的认知症状。已经开发了几种特异性靶向淀粉样蛋白的潜在治疗方法,但没有一种方法可以有效地阻止疾病进展。

淀粉样蛋白β是通过称为γ-分泌酶的酶切割较大的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而产生的。之前的研究导致γ-分泌酶抑制剂的开发完全阻断了酶的功能,但在临床试验中,这些药物通过其对其他蛋白质加工的影响产生严重的副作用。

MGH遗传与衰老研究部主任Rudolph Tanzi博士和USCD神经科学系的Steven Wagner博士 – 当前研究的共同对应作者 – 首先开发了γ-分泌酶调节剂(GSMs)的概念,早在2000年,它就改变但并未完全抑制酶的活性。最近,他们的团队开发了一组可溶性GSM,其中一个 – SGSM-36–似乎是临床开发的有希望的候选者。

在目前的研究中,研究人员表明,使用SGSM-36治疗3天可以降低遗传性阿尔茨海默氏症验证小鼠模型的大脑和血浆中淀粉样蛋白-β42的水平,而不会影响其他酶对APP的处理。在细胞模型中 – 包括三维“阿尔茨海默氏症”“由Tanzi团队开发的系统 – 他们将SGSM-36的作用与semagacestat的作用进行了比较,semagacestat是临床试验中失败的γ-分泌酶抑制剂之一。虽然SGSM-36处理仅降低了有毒淀粉样蛋白-β40和42肽的水平,但semagacestat减少了所有形式的淀粉样蛋白以及其他蛋白质的γ-分泌酶处理,包括重要的信号蛋白Notch,其减少可能导致γ-分泌酶抑制剂治疗的毒性作用。

为了更好地理解SGSM-36如何改变γ-分泌酶及其功能。该团队使用荧光寿命成像显微镜检查分子,确定SGSM-36扩大蛋白质三个特征环之间空间的位置,赋予更加开放的构象,这已被证明与降低毒性形式的生成有关。 β淀粉样蛋白。

“遗传,生物化学,分子生物学和病理学证据都支持这样的假设,即淀粉样β蛋白的过度积累 – 特别是淀粉样蛋白-β42 – 是导致阿尔茨海默病相关病理的主要事件,”张先生说,他是神经病学助理教授。哈佛医学院(HMS)。“在我们未来的研究中,我们将测试SGSM-36对抗可能具有相同或更高效力的类似分子,以减少淀粉样β-42并进一步研究其在动物模型中的分子机制。

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