确定了染色质重塑突变的新靶点

2019年8月21日16:06:05确定了染色质重塑突变的新靶点已关闭评论
酷酷ufo专业资料

染色质组织存在于每个人类细胞核中的大约2米的DNA,因此,根据细胞类型和状态,某些基因可以被激活,其他基因被抑制。染色质的基本组织单元

染色质组织存在于每个人类细胞核中的大约2米的DNA,因此,根据细胞类型和状态,某些基因可以被激活,其他基因被抑制。染色质的基本组织单元是核小体,由围绕组蛋白八聚体的146个碱基对DNA组成。

每当细胞需要适应 - 例如,响应发育或环境信号或DNA损伤 - 时,它需要改变其DNA的可及性。正是这样做是染色质重塑的功能,这种酶利用ATP的能量来移动或驱逐核小体。染色质重塑复合物在人体细胞中具有多种味道;BAF综合体是一个特别有趣的综合体。事实上,它不仅是一个复杂的,而是许多不同的复杂。

使BAF复合物与人类疾病如此相关的原因是大约每五分之一的人类癌症中BAF复合基因中发现的突变。目前,我们对这些突变如何促进癌症发展的了解有限。更有问题的是,我们没有专门治疗BAF突变癌症的疗法。寻找这样的疗法具有挑战性,因为通常遗传畸变被称为功能丧失突变。这导致癌细胞缺乏特定的BAF亚基蛋白,并且很难开发针对不存在的物质的药物。

为了找到靶向BAF突变细胞的方法,奥地利科学院CeMM研究中心的Stefan Kubicek实验室的博士后研究员Sandra Schick首先需要生成相关的细胞模型。因此,她建立了一组22个同基因细胞系,每个细胞系仅在每个缺乏单一不同BAF亚基的情况下不同。在这些细胞中,她首先描述了单个亚基丢失对复杂组成,染色质可及性和转录的影响。“我们确定了优先的BAF复合物配置,当单个亚基丢失时可以改变它们”Schick说。“此外,这些亚基之间存在强烈的交叉对话,因此,根据丢失的基因,其他BAF亚基与更高或更低的频率结合”。这些数据表明,虽然原始突变导致一个BAF亚基的丧失,但癌症促进特性可能由剩余BAF复合物的异常功能赋予。而这种异常功能可能再次成为可药物。

为了测试BAF突变癌症是否确实成为对剩余复合物功能成瘾的情况,该团队继续系统地耗尽已经失去一个亚基的这些细胞中BAF复合物的第二个成员。从这个大型数据集中,他们关注三种新的复合内合成致死率,SMARCA4-ARID2,SMARCA4-ACTB和SMARCC1-SMARCC2。关于相互作用蛋白质组学,染色质可及性和转录变化的广泛系统数据有助于解释这些合成相互作用的分子机制。“但对我们来说更重要的是要证明这些新靶点能够在我们的细胞模型系统之外的相关癌细胞系中发挥作用”,Stefan Kubicek解释道。这正是研究人员在22种不同的癌细胞系中所能证明的。“