神经细胞如何控制错误折叠的蛋白质

2019年12月30日15:13:54神经细胞如何控制错误折叠的蛋白质已关闭评论
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研究人员已经鉴定出一种蛋白质复合物,该蛋白质复合物可以标记错误折叠的蛋白质,阻止它们与细胞中的其他蛋白质相互作用,并引导它们进行处

研究人员已经鉴定出一种蛋白质复合物,该蛋白质复合物可以标记错误折叠的蛋白质,阻止它们与细胞中的其他蛋白质相互作用,并引导它们进行处置。与鲁尔大学附属的约瑟夫医院神经科以及马丁斯里德马克斯·普朗克生物化学研究所的同事合作,由波鸿鲁尔大学的康斯坦泽·温克洛夫(Konstanze Winklhofer)教授主持的跨学科研究小组已经发现称为线性泛素链组装复合体(简称Lubac),是控制细胞中错误折叠的蛋白质的重要​​角色。

该小组希望找到一种新的治疗方法来治疗神经退行性疾病,例如阿尔茨海默氏症,帕金森氏症或亨廷顿氏舞蹈症,这些疾病均与错误折叠的蛋白质有关。波鸿分子细胞生物学系的康斯坦兹·温克尔霍夫教授领导的研究小组在《 The Embo Journal》上发表了报告。在线预览于2019年3月18日提供。

蛋白质复合物的新功能

早期的研究表明,蛋白质复合物Lubac调节由转录因子NF-kB介导的先天免疫应答的信号通路。例如,可以通过结合细胞中的细菌并激活NF-kB来募集Lubac来触发免疫反应。

Konstanze Winklhofer说:“我们的研究表明,Lubac系统具有以前未知的功能。”他也是鲁尔卓越集群(Rehrv探索溶剂化)的成员。“ Lubac似乎认为错误折叠的蛋白质是危险的,并用线性泛素链标记它们,从而使它们对神经细胞无害。”与对细菌的反应不同,Lubac的这种功能独立于转录因子NF-kB。

错误折叠的蛋白质聚集体对细胞有毒,因为它们会干扰各种过程。例如,它们暴露出相互作用的表面,从而隔离和灭活了细胞必需的其他蛋白质。这个过程破坏了神经细胞的功能,并可能导致细胞死亡。

防止蛋白质相互作用

研究团队现在已经使用亨廷顿蛋白对上述机制进行了解码,亨廷顿蛋白的错误折叠会导致亨廷顿氏病。通过将线性泛素链连接到聚集的亨廷顿蛋白上,聚集体可以避免细胞中不需要的相互作用,并且可以更轻松地降解。正如团队所证明的,在亨廷顿的患者中,Lubac系统受损。

这些见解是通过结合细胞生物学和生物化学方法并使用高分辨率显微镜(结构照明超高分辨率显微镜)获得的。

多种蛋白质的作用机制

Lubac的保护作用不仅限于亨廷顿蛋白聚集体。研究人员还检测到附着在蛋白质聚集体上的线性泛素链,这些蛋白质在其他神经退行性疾病中起作用,例如在肌萎缩性侧索硬化症中。

Konstanze Winklhofer解释说:“线性泛素链的连接是一个高度特异性的过程,因为只有一种蛋白质(即Lubac成分)可以介导它。”“基于这些见解,可以开发出新的治疗方法的策略。”