MacMillan阐明了微环境开辟了通往癌症药物的新途径

两年前,当普林斯顿催化计划的公司合作伙伴与大卫·麦克米兰(David MacMillan)坐下来时,他们向他提出了潜在癌症药物和其他疗法的核心生物…

两年前,当普林斯顿催化计划的公司合作伙伴与大卫·麦克米兰(David MacMillan)坐下来时,他们向他提出了潜在癌症药物和其他疗法的核心生物学挑战:细胞表面的哪些蛋白质相互接触?

MacMillan阐明了微环境开辟了通往癌症药物的新途径

他们想要的是类似于探照灯照进一个黑暗的洞穴,这种探照灯可以将一种隐喻性的光照射到一种蛋白质上,并将其最近的邻居照到细胞膜上。大而复杂的分子,蛋白质是生命的源泉,是我们周围一切事物赖以生存的支点-我们的思维方式,我们的成长方式,我们所患的疾病。蛋白质能够通过向其邻居发送信息来确定这一点。但是,尽管科学家们以前可以分辨出谁在洞穴中,但是却无法分辨谁站在谁旁边,因此缺乏有关这些基本的蛋白质间交流的重要知识。

化学系麦克米兰集团在《科学》(Science)一期中宣布,他们已经开发了这种探照灯。

这项突破性的技术被普林斯顿大学的研究人员和默克的科学家团队命名为μMap,它使用一种光催化剂(一种分子,当被光激活时,会激发一种化学反应)来识别细胞表面的空间关系。催化剂产生标记蛋白质及其分子邻近分子的标记物,从而可以精确映射其微环境。

这项技术可能会影响蛋白质组学,基因组学和神经科学,其中包括一些较明显的领域。但是基础生物学的应用范围如此之广,以至于普林斯顿大学的詹姆斯·麦克唐纳尔杰出大学化学教授麦克米兰(MacMillan)渴望将这项技术“掌握在每个人的手中”,以期了解其他领域的科学家可以提出什么。

他说:“对于我们现在拥有的技术,问题不在于您是否可以标记事物。”“问题在于您可以标记成千上万的东西,因此您无法分辨出那里的路是什么,而隔壁是什么。事实证明,这确实非常重要,因为相互发信号的分子或蛋白质或酶通常是正确的彼此隔壁。那么,最新的技术并不能告诉您附近的情况。”

因此,他们提出了一种全新的方法。

麦克米伦说:“我们进行了一些关键的实验,立即就能证明我们在很短的距离内对事物进行标记。”“我们现在确切知道附近有什么。这以前从未做过。对于生物学来说,这就像打开电灯开关并突然看到一切一样。”

默沙东探索科学中心(MESC)的科学家Rob Oslund和Olugbeminiyi Fadeyi是马萨诸塞州剑桥市的论文合著者,他说这项技术可以激发生物学的巨大新发展。Oslund说:“鉴于了解细胞微环境中蛋白质相互作用的重要作用,这项技术有可能成为改变世界各地学术和工业生命科学实验室的游戏规则的工具。”

μMap,明显的微图,可识别特定蛋白质周围1到10纳米半径范围内的邻居。(作为参考,人的头发大约是100,000纳米。)此级别的分辨率可以识别10或15个最接近的分子。

普林斯顿大学默克催化中心博士后研究员,与研究生James Oakley和MESC科学家Tamara Reyes-Robles共同发表在《科学》论文上的第一作者Jacob Geri表示,μMap通过使用蓝光来实现此目的催化反应。

它是这样工作的:催化剂-在这种情况下,是一种有机金属化合物-选择性地附着在细胞表面上约40,000种蛋白质中的任何一种上,在其中它充当一种天线。具有很高的光子能量的蓝光用作触发信号。当照在电池上时,天线会拾取该蓝光,并将其光子能转换为化学能。潜在的能量不会冷却;它不会扩散;它不会沿着细胞膜漫无目的地游荡,将其遇到的所有东西都涂上油漆。它坐着。

麦克米兰(MacMillan)小组基于40年前发表的一篇论文,提出了一种想法,即使用一种特别称为“二嗪”的有机分子来接受这种潜在能量。当重氮分子非常接近催化剂时(在0.1纳米内),化学能转移到重氮分子上。二叠氮反过来反应如此剧烈,以至于它释放出副产物,成为所谓的卡宾(carbene),卡宾是一种“生气”的物种,将自身与邻近的蛋白质结合。

杰里解释说:“催化剂转移了太多的能量,使分子分裂成一个非常不稳定的碳原子而暴露出来,然后碳原子会粘附在任何可能的物质上。”

催化剂可以多次执行此化学反应,因此该过程针对所有局部分子,蛋白质和酶重复进行。由于碳烯的寿命很短(仅几纳秒),它们的反应为所有连续分子提供了生动,实时的快照。随后,研究人员可以将精确的微环境图拼凑在一起,这正是科学家一直在寻找的技术。

杰里说:“许多疾病的发病机理是通过这些细胞彼此之间的交谈来实现的,它们只有在接触时才能交谈。”“这就是细胞表面如此重要的原因。如果它们接触,它们就可以交流。”

他补充说:“我们现在可以弄清楚是什么导致了交流的发生或是什么导致了交流的改变。从事这一工作确实是一种了不起的体验。”

麦克米伦小组选择了两类人体细胞进行研究。一类是具有已知相互作用的蛋白质,被选作对照组以证明其相互作用可被μMap捕获。杰里说,第二组“更有趣”。它以称为PD-L1和PD-1的蛋白质为中心,这些蛋白质与人体的免疫系统及其对癌细胞的反应有关。

通常,像癌细胞这样的病态细胞会以分子闯入的形式出现,需要通过免疫系统清除。麦克米伦说,但是癌细胞具有欺骗性。他们通过涉及PD-L1和PD-1轴的隐身机制发出“不要杀死我”信号。由于癌症疗法的成功部分取决于其阻断信号的能力,因此科学家希望更多地了解其传播途径。绘制精确的邻域图是必不可少的早期步骤。当研究人员将μMap催化剂放在PD-L1和PD-1上时,其微环境中的分子就会被标记。现在可以直接观察到以前假设的蛋白质-蛋白质相互作用。并且发现了一些从未想到的相关性。

麦克米伦说:“现在,我们不做癌症生物学。”“但是我们发明了这种工具,可以为您提供有关这些癌细胞的许多信息。我们认为,通过使用这些信息,您可以开始靶向这些蛋白质,从而也可以去除干扰信号。这些信号,可以使您的免疫系统更好地应对这些癌细胞。”

麦克米伦(MacMillan)抵达普林斯顿(Princeton)后不久,他就开始进行利用蓝色LED灯进行化学研究的尝试。默克公司于2006年参与其中,并为MacMillan的研究捐款。该公司此后捐赠了额外的资金,并在2019年宣布了对普林斯顿催化倡议的10年资助承诺,该倡议促进了跨学科合作以加速新研究领域的发现。

默克公司的法迪伊说:“我们的合作创造了一种新颖的细胞化学方法,利用光氧化还原催化以时间控制的方式激活重氮,这是一类重要的有机分子。”“由于在化学生物学和生物学领域常规使用了二嗪类药物,因此不仅需要蛋白质标记,而且还需要鉴定其他生物分子的结合靶点以阐明其功能作用,因此该方法的需求量很大。”

他补充说:“由于默克科学家与戴夫实验室之间的密切互动,合作取得了成功。”

麦克米伦同样称赞这项发现是证明跨学术界和行业界合作价值的证据,就像普林斯顿催化倡议于2018年首次成立时所设想的那样。

他说:“作为化学家,我们在生物学上不知道任何好问题-零。”“因此,您要带那些对生物学一无所知的人,他们要解决这个问题。这对于化学小组来说最终是一个大问题。与此同时,化学小组会考虑,因为他们不了解生物学,您拥有这两个不同的领域,将它们放在一起,就开始意识到在那里可以做的所有伟大的事情。

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