对免疫调节剂白介素2的新理解指导药物发现

长期以来,信号分子白介素2(IL-2)对免疫系统具有强大的作用,但严重的副作用却阻碍了利用它进行治疗的努力。现在,研究人员已经弄清了IL-2…

长期以来,信号分子白介素2(IL-2)对免疫系统具有强大的作用,但严重的副作用却阻碍了利用它进行治疗的努力。现在,研究人员已经弄清了IL-2与免疫细胞上受体分子的复杂相互作用的细节,为开发针对性更强的治疗癌症或自身免疫性疾病的疗法提供了蓝图。

对免疫调节剂白介素2的新理解指导药物发现

IL-2作为生长因子在免疫应答过程中刺激T细胞群体的扩增。不同类型的T细胞扮演着不同的角色,IL-2既可以刺激导致免疫系统攻击特定抗原的效应T细胞,也可以刺激调节性T细胞,后者可以在威胁消失后控制免疫系统。

加州大学圣克鲁斯分校化学和生物化学助理教授尼古拉斯·斯古拉基斯说:“ IL-2可以在不同情况下起到抑制免疫反应的作用。”“我们的调查使用了详细的生物物理方法来证明它是如何做到的。”

Sgourakis是这项新研究的通讯作者,该研究于3月17日在美国国家科学院院刊上发表。里约热内卢联邦大学实验室的访问科学家Viviane De Paula是第一作者,他使用核磁共振波谱(NMR)观察了IL-2的结构动力学。这项研究是与斯坦福大学的相应作者克里斯托弗·加西亚(Christopher Garcia)的小组密切合作完成的。

研究人员能够证明IL-2采取两种不同的结构形式(称为构象),影响其与不同类型T细胞上的受体相互作用的方式。在溶液中,IL-2自然在次要构象和主要构象之间来回移动。研究还表明,某些突变或与其他分子的相互作用如何使IL-2偏向采用一种构象或另一种构象。

de Paula说:“我们现在对IL-2细胞因子的工作原理有了更深入的了解。”“这是任何人第一次设法直接观察到IL-2的瞬时状态。使用NMR,我们能够以其两种构象描述IL-2的结构,动力学和功能。”

这项研究为设计药物以使IL-2稳定在特定构象上为治疗应用开辟了许多可能性。

Sgourakis说:“我们可以使用这些信息来调整平衡,具体取决于我们要在临床环境中实现的目标。”“要靶向调节性T细胞,我们要稳定次要构象,而靶向效应T细胞,我们要稳定主要构象。”

其他研究人员先前的努力已经表明,针对IL-2的不同单克隆抗体可以促进小鼠中不同T细胞群体的扩增。这些与IL-2结合的抗体之一可有效治疗自身免疫性疾病和炎症的小鼠模型。目前,一种类似的人单克隆抗体正在朝着治疗自身免疫性疾病的临床试验发展。

这项新研究为这些作用提供了机械解释,可以指导进一步的药物发现工作。

加西亚说:“我们提出的机制的细节为药物发现提供了直接的蓝图。”“每个制药公司都想知道如何工程化这种细胞因子,而本文提供了关于迷人的IL-2动力学的第一个真正的结构清晰性。”

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